21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 魏笑 深圳報(bào)道 12月30日，國(guó)家藥監(jiān)局等8部門聯(lián)合印發(fā)《“十四五”國(guó)家藥品安全及促進(jìn)高質(zhì)量發(fā)展規(guī)劃》（以下簡(jiǎn)稱《規(guī)劃》），明確了我國(guó)“十四五”期間藥品安全及促進(jìn)高質(zhì)量發(fā)展的主要發(fā)展目標(biāo)，并制定出10個(gè)方面主要任務(wù)。

“十三五”時(shí)期，我國(guó)藥品安全監(jiān)管體制機(jī)制逐步完善，藥品質(zhì)量和品種數(shù)量穩(wěn)步提升，創(chuàng)新能力和服務(wù)水平持續(xù)增強(qiáng)。但《規(guī)劃》也指出，我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展不平衡不充分，藥品安全性、有效性、可及性仍需進(jìn)一步提高，全生命周期監(jiān)管工作仍需完善等問(wèn)題。

對(duì)此，《規(guī)劃》明確提出，“十四五”期末，支持產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的監(jiān)管環(huán)境更加優(yōu)化，審評(píng)審批制度改革持續(xù)深化，批準(zhǔn)一批臨床急需的創(chuàng)新藥，加快有臨床價(jià)值的創(chuàng)新藥上市，在中國(guó)申請(qǐng)的全球創(chuàng)新藥、創(chuàng)新醫(yī)療器械盡快在境內(nèi)上市，制修訂藥品醫(yī)療器械化妝品標(biāo)準(zhǔn)2650項(xiàng)（個(gè)），新增指導(dǎo)原則480個(gè)。

在創(chuàng)新藥方面，近年來(lái)受藥政改革助推，我國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新陸續(xù)進(jìn)入收獲期。據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者統(tǒng)計(jì)，2021年國(guó)家藥監(jiān)局共批準(zhǔn)76個(gè)新藥（不包含新適應(yīng)癥、疫苗），這其中除37個(gè)進(jìn)口新藥、12個(gè)中藥創(chuàng)新藥外，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥達(dá)27個(gè)，創(chuàng)近3年來(lái)新高。此外，還有7款國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新疫苗產(chǎn)品獲批上市，包括3款新冠疫苗。

這些新藥主要涉及腫瘤、自身免疫系統(tǒng)、病毒和感染等疾病用藥。其中有不少“中國(guó)新”甚至“全球新”的創(chuàng)新產(chǎn)品，如國(guó)產(chǎn)首個(gè)新冠中和抗體聯(lián)合療法、國(guó)內(nèi)首個(gè)CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品、國(guó)產(chǎn)首個(gè)抗體偶聯(lián)藥物(ADC)新藥等。

盡管目前我國(guó)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥藥獲批數(shù)量逐年上升，但大多企業(yè)研發(fā)藥物仍以熱門靶點(diǎn)為主，我國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)仍面臨著原始創(chuàng)新不足、熱門靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)集中等問(wèn)題。

禮來(lái)中國(guó)高級(jí)副總裁、禮來(lái)藥物發(fā)展及醫(yī)學(xué)事務(wù)中心負(fù)責(zé)人王莉向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，藥物研發(fā)必須秉承以臨床需求為出發(fā)點(diǎn)，以為患者提供臨床價(jià)值為目的。其中，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)能力，提升“源頭創(chuàng)新”的比例是關(guān)鍵。

國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥迎收獲期

“中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)這10年發(fā)生了巨大的變化，從創(chuàng)新藥不受待見(jiàn)到現(xiàn)在藥企一窩蜂做創(chuàng)新藥。并不僅僅是因?yàn)榇蠹乙庾R(shí)提高了，而是加上銷售環(huán)境、醫(yī)保環(huán)境和審批環(huán)境的綜合作用結(jié)果。”億一生物首席執(zhí)行官劉巨波向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者分析稱，政策對(duì)中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展影響巨大。

《規(guī)劃》顯示，“十三五”期間全生命周期監(jiān)管不斷強(qiáng)化。建立完善藥品上市許可持有人、醫(yī)療器械注冊(cè)人等制度，督促企業(yè)嚴(yán)格落實(shí)各環(huán)節(jié)的藥品安全主體責(zé)任。改革和完善疫苗管理體制，加強(qiáng)全流程、全生命周期監(jiān)管。加強(qiáng)臨床試驗(yàn)規(guī)范管理，建立臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理平臺(tái)。全面強(qiáng)化現(xiàn)場(chǎng)檢查和監(jiān)督抽檢，深入開(kāi)展中藥飲片專項(xiàng)整治，醫(yī)療器械“清網(wǎng)”、化妝品“線上凈網(wǎng)線下清源”等專項(xiàng)行動(dòng)。完善藥品不良反應(yīng)和醫(yī)療器械不良事件報(bào)告機(jī)制。

另外，審評(píng)審批制度改革也持續(xù)深化。建立完善藥品加快上市注冊(cè)程序，不斷健全適應(yīng)癥團(tuán)隊(duì)審評(píng)、項(xiàng)目管理人、技術(shù)爭(zhēng)議解決、審評(píng)信息公開(kāi)等制度。審評(píng)通過(guò)674件新藥上市申請(qǐng)，其中含51個(gè)創(chuàng)新藥；審評(píng)通過(guò)39個(gè)臨床急需藥品上市申請(qǐng)。扎實(shí)推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作，公布參比制劑目錄3963個(gè)品規(guī)，通過(guò)一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)964件278個(gè)品種。實(shí)施創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序，批準(zhǔn)109個(gè)創(chuàng)新醫(yī)療器械、35個(gè)臨床急需醫(yī)療器械上市。進(jìn)口普通化妝品由審批管理調(diào)整為備案管理，化妝品新原料由統(tǒng)一注冊(cè)管理改為僅對(duì)具有較高風(fēng)險(xiǎn)的新原料實(shí)行注冊(cè)管理，特殊化妝品行政許可延續(xù)實(shí)施承諾制審批，審評(píng)審批時(shí)限由115個(gè)工作日壓縮為15個(gè)工作日。

近日，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局局長(zhǎng)畢井泉在北京大學(xué)全球健康發(fā)展論壇2021上指出，一系列利好政策有利于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新，提高藥品和醫(yī)療器械審批效率，激發(fā)生物醫(yī)藥投資積極性。

另外，畢井泉也表示，香港證券市場(chǎng)和內(nèi)地科創(chuàng)板對(duì)未盈利企業(yè)的開(kāi)放，使諸多未盈利生物醫(yī)藥公司的上市成為可能，為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新增添了強(qiáng)大動(dòng)力。

國(guó)盛證券也指出，政策推動(dòng)，疊加科創(chuàng)板、注冊(cè)制等助力，創(chuàng)新藥賽道資本蜂擁，相關(guān)創(chuàng)新藥企業(yè)融資加速，我國(guó)創(chuàng)新藥投資進(jìn)入大風(fēng)口時(shí)代。目前，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥陸續(xù)進(jìn)入收獲期，未來(lái)幾年將看到更多重磅創(chuàng)新產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)陸續(xù)獲批上市。

近年來(lái)，在相關(guān)利好因素助推下，我國(guó)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥陸續(xù)進(jìn)入收獲期。西南證券研報(bào)分析指出，我國(guó)創(chuàng)新藥領(lǐng)域處于從仿創(chuàng)到全新的過(guò)渡階段，把握掘金機(jī)會(huì)。

我國(guó)創(chuàng)新藥臨床申報(bào)與獲批數(shù)量快速增長(zhǎng)。據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《2020年度藥品審評(píng)報(bào)告》顯示，2020年，藥審中心完成新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng)審評(píng)1561件，較2019年增長(zhǎng)55.94%；另外，完成新藥上市申請(qǐng)（NDA）審評(píng)289件。

在適應(yīng)癥方面，近兩年獲批或報(bào)產(chǎn)一類新藥以抗腫瘤藥為主。據(jù)中國(guó)銀河證券統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，按治療領(lǐng)域分類來(lái)看，目前134個(gè)已獲批或進(jìn)入報(bào)產(chǎn)階段的一類創(chuàng)新藥中，抗腫瘤藥最多（61個(gè)，占比45.5%），其次為抗感染用藥（23個(gè)，占比17.2%），神經(jīng)系統(tǒng)用藥和血液系統(tǒng)用藥并列第三位（分別為10個(gè)，占比7.5%）。

國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心副主任周思源也指出，近兩年，創(chuàng)新藥獲批數(shù)量快速提升，創(chuàng)新藥開(kāi)始了量變的過(guò)程。

據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者初步統(tǒng)計(jì)，2021年國(guó)家藥監(jiān)局共批準(zhǔn)76個(gè)新藥（不包含新適應(yīng)癥、疫苗），這其中除37個(gè)進(jìn)口新藥、12個(gè)中藥創(chuàng)新藥外，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥達(dá)27個(gè)，創(chuàng)近3年來(lái)新高。2020年獲批創(chuàng)新藥有14款，2019年則為16款。而在總量上也遠(yuǎn)超2020年的48個(gè)。此外，還有7款國(guó)產(chǎn)疫苗創(chuàng)新產(chǎn)品獲批上市，其中3款為新冠疫苗，分別為北京科興中維的新冠病毒滅活疫苗（Vero細(xì)胞）、國(guó)藥中生的新冠病毒滅活疫苗（Vero細(xì)胞）和康希諾的重組新冠病毒疫苗（5型腺病毒載體），其他4款產(chǎn)品為智飛生物的母牛分枝桿菌疫苗、科興生物的Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗、北京民海生物的13價(jià)肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗及康希諾四價(jià)流腦結(jié)合疫苗。

從企業(yè)層面來(lái)看，百濟(jì)神州、基石藥業(yè)、榮昌生物、恒瑞醫(yī)藥、亞盛醫(yī)藥、微芯生物、真實(shí)生物等多家國(guó)內(nèi)藥企自主研發(fā)的藥品獲批上市。其中，百濟(jì)神州、基石藥業(yè)、榮昌生物分別有兩個(gè)創(chuàng)新藥產(chǎn)品獲批。特別是2021年最后一天——12月31日，恒瑞醫(yī)藥兩款新藥同時(shí)獲批，分別是1類創(chuàng)新藥羥乙磺酸達(dá)爾西利片（商品名：艾瑞康）、1類新藥脯氨酸恒格列凈片（商品名：瑞沁）。

創(chuàng)新藥獲批背后是高額的研發(fā)投入。以百濟(jì)神州為例，2018年度、2019年度、2020年度，百濟(jì)神州研發(fā)費(fèi)用分別為45.97億元、65.88億元、89.43億元。

目前，百濟(jì)神州已經(jīng)推動(dòng)了11款候選藥物進(jìn)入臨床，其中BTK抑制劑澤布替尼、PD-1抗體藥物替雷利珠單抗，以及PARP抑制劑帕米帕利3款產(chǎn)品均已經(jīng)上市。公司招股書(shū)顯示，截至2021年11月4日，除商業(yè)化階段藥物及已申報(bào)候選藥物外，公司有36款候選藥物處于臨床在研階段，并正在開(kāi)展超過(guò)50項(xiàng)臨床前研究項(xiàng)目，包括具備First-in-class潛力的HPK1抑制劑。

王莉指出，其實(shí)，對(duì)于臨床價(jià)值高、研發(fā)難度大的新藥，政府應(yīng)給予相應(yīng)的支付體系設(shè)計(jì)價(jià)格保障，這樣才能鼓勵(lì)創(chuàng)新企業(yè)挑戰(zhàn)現(xiàn)狀，投身到全新的創(chuàng)新藥物研發(fā)中。另外，也應(yīng)當(dāng)建立適應(yīng)創(chuàng)新藥發(fā)展的市場(chǎng)準(zhǔn)入機(jī)制，即充分考慮創(chuàng)新藥的臨床價(jià)值，確定創(chuàng)新藥價(jià)格。

持續(xù)真創(chuàng)新是關(guān)鍵

盡管目前我國(guó)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥獲批數(shù)量逐年上升，但大多企業(yè)研發(fā)藥物仍以熱門靶點(diǎn)為主，我國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)仍面臨著原始創(chuàng)新不足、熱門靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)集中等問(wèn)題。

王莉向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，目前中國(guó)藥物研發(fā)存在同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)嚴(yán)重的問(wèn)題。“目前中國(guó)新藥研發(fā)的特點(diǎn)是，me too、me follow為主的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)多過(guò)first in class或best in class類型的研究。研究靶點(diǎn)的選擇也非常集中，主要集中在國(guó)際上已經(jīng)非常熱門的數(shù)個(gè)靶點(diǎn)，這樣就非常容易同類藥物的重復(fù)研究。”

11月10日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布的《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告（2020年）》顯示，目前國(guó)內(nèi)新藥臨床試驗(yàn)扎堆現(xiàn)象嚴(yán)重，其中，PD-1單抗項(xiàng)目的“內(nèi)卷”現(xiàn)象最為突出。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，臨床試驗(yàn)數(shù)量最多的前10位靶點(diǎn)也主要集中在為PD-1、VEGFR等。其中PD-1靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)的數(shù)量將近100項(xiàng)；VEGFR、PD-L1等靶點(diǎn)的品種開(kāi)展的臨床試驗(yàn)均超過(guò)60多項(xiàng)。

究其原因，實(shí)際上，在人類細(xì)胞當(dāng)中容易成藥的靶點(diǎn)只占了15%，這些靶點(diǎn)在過(guò)去上百年當(dāng)中做得差不多了，現(xiàn)在剩下的80%的靶點(diǎn)都是難成藥的靶點(diǎn)。另外，我國(guó)新藥創(chuàng)制的基礎(chǔ)研究積累相對(duì)薄弱，對(duì)應(yīng)用基礎(chǔ)研究布局不足，新靶點(diǎn)、新機(jī)制和新方法等基礎(chǔ)研究成果缺乏。

因此，這就導(dǎo)致了審批資源和臨床研究資源的極大浪費(fèi)。以PD-1單抗為例。數(shù)據(jù)顯示，截至2021上半年，PD-1受理276件，申報(bào)企業(yè)42個(gè)，最多的一家企業(yè)申請(qǐng)了59個(gè)受理號(hào)；PD-L1單抗受理148件，申報(bào)企業(yè)29個(gè)，最多的一家企業(yè)申請(qǐng)了61個(gè)受理號(hào)。隨著2021年兩款國(guó)產(chǎn)PD-1產(chǎn)品獲批上市，目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)PD-1產(chǎn)品數(shù)已達(dá)10款。

針對(duì)這一現(xiàn)象，7月2日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，提出“新藥研發(fā)應(yīng)以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標(biāo)，當(dāng)選擇非最優(yōu)的治療作為對(duì)照時(shí)，即使臨床試驗(yàn)達(dá)到預(yù)設(shè)研究目標(biāo)，也無(wú)法說(shuō)明試驗(yàn)藥物可滿足臨床中患者的實(shí)際需要，或無(wú)法證明該藥物對(duì)患者的價(jià)值。”

《指導(dǎo)原則》對(duì)抗腫瘤藥的研發(fā)提出了更高的要求，將加大藥企新藥開(kāi)發(fā)的難度，打擊“偽創(chuàng)新”。此次《指導(dǎo)原則》或能夠降溫“me too”創(chuàng)新藥行業(yè)。王莉表示，對(duì)于藥企而言，其做藥物研發(fā)時(shí)必須秉承以臨床需求為出發(fā)點(diǎn)，以為患者提供臨床價(jià)值為目的。 

那么，創(chuàng)新藥企應(yīng)如何“破局”？近日，中國(guó)科學(xué)院院士陳凱先在接受媒體采訪時(shí)指出，我國(guó)要大力加強(qiáng)相關(guān)的基礎(chǔ)研究，同時(shí)要在不斷完善創(chuàng)新技術(shù)鏈和創(chuàng)新的生態(tài)環(huán)境方面下功夫。“新藥研究是一個(gè)完整的技術(shù)鏈，涉及眾多環(huán)節(jié)，需要多方配合，形成創(chuàng)新的生態(tài)環(huán)境。”

其實(shí)，研發(fā)原創(chuàng)新藥的源頭在于理論創(chuàng)新和突破，這需要長(zhǎng)期而扎實(shí)的基礎(chǔ)研究積累，一旦在某一疾病發(fā)病機(jī)制方面取得理論突破，將產(chǎn)生一批具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值的原創(chuàng)新藥。例如免疫檢查點(diǎn)基礎(chǔ)研究的突破，引發(fā)了腫瘤免疫治療和細(xì)胞治療的浪潮，PD-1／PDL-1抗體和CAR-T細(xì)胞治療，挽救了無(wú)數(shù)晚期腫瘤患者的生命。

但從發(fā)現(xiàn)到新藥批準(zhǔn)是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，成本巨大、風(fēng)險(xiǎn)極高。因此，畢井泉提出，創(chuàng)新藥高風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)有高回報(bào)。“如果承擔(dān)高風(fēng)險(xiǎn)，不能有相應(yīng)的高回報(bào)，就不會(huì)有人愿意從事新的生物醫(yī)藥研發(fā)；對(duì)于高失敗率的產(chǎn)業(yè)，應(yīng)該允許企業(yè)一旦成功，能有高額盈利，這樣才能激發(fā)企業(yè)們創(chuàng)新的積極性”。

針對(duì)創(chuàng)新生態(tài)環(huán)境的構(gòu)建，中國(guó)藥科大學(xué)NDPE研究中心執(zhí)行副主任、教授邵蓉指出，創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)需要具備三大要素，分別為良性協(xié)同、循環(huán)、發(fā)展。我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)可持續(xù)發(fā)展需從醫(yī)藥制度頂層設(shè)計(jì)開(kāi)始，構(gòu)建可持續(xù)的創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)，促進(jìn)創(chuàng)新主體充滿活力，積極進(jìn)入全球產(chǎn)業(yè)鏈。未來(lái)五年，創(chuàng)新藥將會(huì)面對(duì)基礎(chǔ)研究、臨床研究、監(jiān)管審批和支付等瓶頸。

RDPAC執(zhí)行總裁康韋向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，從2015年開(kāi)始到現(xiàn)在，得益于整個(gè)醫(yī)療衛(wèi)生體制改革，中國(guó)的醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)圈初步建立，主要體現(xiàn)在幾個(gè)方面，首先是國(guó)家藥監(jiān)局出臺(tái)加快藥品審評(píng)審批制度，能讓患者快速用到藥，解決了“快”的問(wèn)題；其次，創(chuàng)新支付等手段緩解了能否用得起、用得到的問(wèn)題。

另外，“出海”也是我國(guó)創(chuàng)新藥企重要出路。實(shí)際上，中國(guó)企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手已經(jīng)不僅僅是中國(guó)制藥企業(yè)，而是跟全球競(jìng)爭(zhēng)。劉巨波向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，中國(guó)市場(chǎng)和美國(guó)等國(guó)際市場(chǎng)需求差別已經(jīng)很小，若僅定位于中國(guó)市場(chǎng)，投入不會(huì)減少很多，但是收入會(huì)大幅降低，與定位全球市場(chǎng)的投入回報(bào)率相差巨大，尤其在創(chuàng)新藥領(lǐng)域。

百濟(jì)神州便是我國(guó)創(chuàng)新藥企出海成功的典型案例。自成立之初，其主要聚焦自主研發(fā)的發(fā)展道路。為更好地開(kāi)發(fā)和商業(yè)化產(chǎn)品，百濟(jì)先后與安進(jìn)、諾華等公司達(dá)成戰(zhàn)略合作。百濟(jì)自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼在美國(guó)獲得FDA批準(zhǔn)上市，實(shí)現(xiàn)了中國(guó)本土抗癌新藥出海“零的突破”。