21世紀經(jīng)濟報道記者武瑛港 北京報道 “每年全球CNS刊物發(fā)表腫瘤相關臨床研究數(shù)量超過5000個，但每年全球發(fā)布的腫瘤III期確證性臨床研究數(shù)量為300余個，后續(xù)被FDA批準擴展適應癥的藥物為50余個，最終每年FDA批準的新藥少于20個。從這一數(shù)量級的差距可以看出藥物創(chuàng)新轉(zhuǎn)化有多么困難，不是發(fā)了Paper就一定能轉(zhuǎn)化，最終成功率可能只有1%?！?3月24日，在2023中關村生命科學園技術平臺產(chǎn)研創(chuàng)新峰會上，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院副院長李寧教授在主題演講中說。
那么，創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化這條路到底難在哪些方面？李寧教授表示，科學家有了創(chuàng)新研究成果后，更重要的是要有合適的團隊來“雕塑”這一成果，有的藥物設計很好，但是臨床療效不明顯，這種情況不能簡單歸咎于體內(nèi)試驗比體外實驗更復雜，而是要關注背后的評價標準體系問題?！拔覀兿嘈艣]有無用的藥，關鍵是要找到合適的劑量、合適的給藥方案、合適的人群等。”
找到合適的評價標準
李寧教授提到，腫瘤藥物占所有新藥研發(fā)50%以上，是研發(fā)熱點中的熱點。腫瘤是危害全球健康的重要疾病，我國也不例外，腫瘤患者的生存仍然有限，有限的治療藥物是造成患者預后不佳的重要因素。
從細胞基因治療領域來看，全球上市藥物58個，中國上市藥物2個。在這一問題背后，并非國內(nèi)缺少優(yōu)質(zhì)的創(chuàng)新研發(fā)途徑，而是缺少支持創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化的環(huán)境和評價標準。這一評價標準不只是人才評價標準和晉升標準等，在藥物研發(fā)的科學性方面也存在標準問題。
李寧教授舉例稱，從第一代EGFR·TKI藥物易瑞沙來看，2002年II期臨床研究治療二線非小細胞肺癌，F(xiàn)DA批準上市，2005年III期臨床研究失敗，F(xiàn)DA不允許新患者使用，2011年從美國撤市。
“是因為易瑞沙這個藥物不好嗎？我們都知道這個藥物非常好，之后通過亞組分析發(fā)現(xiàn)亞洲人群獲益，后來又在IPASS實驗亞組分析發(fā)現(xiàn)突變患者獲益，2015年重新在美國上市。”
“隨著二代基因測序的出現(xiàn)和成熟，檢測價格相對便宜，又發(fā)現(xiàn)易瑞沙針對的不是所有EGFR人群，而是EGFR基因存在19或21號外顯子特定突變的患者。這個案例告訴我們，有時候不是藥品不好，而是要有適宜的評價標準，找到合適的用藥人群。新藥研發(fā)評價標準至關重要?！崩顚幗淌谡f。
誤區(qū)和局限
新藥研發(fā)評價標準其實存在一些誤區(qū)和局限。在藥物開發(fā)策略的探討中，科學家們的部分想法從臨床實踐角度來看可能就已經(jīng)存在誤區(qū)。
李寧教授舉例說，在某個藥物開發(fā)策略討論中，科學家認為該藥物安全性特別好，因為對標的美國產(chǎn)品是膀胱灌注，而這一產(chǎn)品可以靜脈給藥。但這一理解其實存在偏差，因為臨床應用是希望從有創(chuàng)到無創(chuàng)，即從靜脈到口服、從口服到體外給藥，而膀胱灌注屬于體外給藥，安全性超過靜脈注射，如果療效一樣，再拿靜脈注射產(chǎn)品申請新藥很難得到審批。
再例如，研發(fā)時認為某藥物對惡液質(zhì)患者特別有效，可以通過調(diào)節(jié)機體免疫，改善患者營養(yǎng)狀況，準備在晚期患者中開展臨床試驗，觀察患者體重變化?！斑@一方案其實存在很大問題，惡液質(zhì)患者一般預期壽命不超過三個月，最終難以確定患者去世是疾病原因還是藥物原因。而且患者用藥后雖然體重出現(xiàn)變化，但是患者有腹水、胸水、水腫等一系列癥狀，體重并非是很好的評價標準?！?/p>
“評價藥物療效屬于嚴肅的科學問題，我們也看到現(xiàn)有評價指標在評價臨床獲益的時候也存在一定局限性?！崩顚幈硎荆瑥木唧w指標來看，總生存時間 （OS）不一定能說明問題，例如厄洛替尼臨床研究的PFS和OS數(shù)據(jù)的表現(xiàn)截然不同，厄洛替尼也是肺癌靶向治療藥，雖然市場表現(xiàn)不及易瑞沙，但仍然是很優(yōu)秀的藥物。
李寧進一步指出，腫瘤客觀緩解率（ORR）也不能完全體現(xiàn)藥物療效，國內(nèi)外共有4款PI3K抑制劑獲批用于治療血液腫瘤，基于顯著改善的腫瘤大小ORR數(shù)據(jù)，但上市后6項RCT（隨機對照試驗）顯示OS潛在損害。
“使用藥物后腫瘤縮小了，就是實打?qū)嵉幕颊攉@益嗎？沒那么簡單，因為還有副作用的因素，淋巴瘤本質(zhì)上比較偏惰性，而且老年患者居多，使用藥物后雖然腫瘤縮小了，但患者可能已經(jīng)去世了，就像手術后外科大夫說，手術很成功，腫瘤切除了但人沒了，這是很荒謬的事情?！?/p>
建立科學評價體系，將藥物“培養(yǎng)成才”
面對上述多個困境和挑戰(zhàn)，建立科學的評價標準體系顯得越來越重要，這也對我國臨床研究平臺也提出了多方面要求。
李寧教授表示，嬰兒并非生下來就什么都會，而是要經(jīng)過精心培養(yǎng)、評估、教育才能成為棟梁。藥物研發(fā)同理，在臨床試驗階段就要思考如何“教育孩子”，因為后續(xù)一系列臨床應用并非自然形成，而是要在前期給予足夠的重視，找到合適的“老師”，才能將藥物“培養(yǎng)成才”。
“培養(yǎng)藥物需要多方面的能力和資源，但是現(xiàn)在臨床研究資源非常緊張，想要做好臨床研究，建立科學的評價標準體系非常重要，要對有潛質(zhì)的‘嬰兒’因材施教，使整體的成功率不再是1%，這對我國創(chuàng)新藥物臨床研究平臺提出了很多要求?！?/p>
“首先臨床研究人員要有能力、有愿望、有足夠的時間，研究平臺要有患者、有足夠的聲望以及相關資源，這種資源不只是患者和醫(yī)學資源，而是要有投資、檢測、臨床轉(zhuǎn)化等一整套系統(tǒng)，才能提高臨床研究效率?！?李寧教授說。
當下創(chuàng)新轉(zhuǎn)化難題也對臨床研究醫(yī)生提出了更高的要求，但是我國真正有經(jīng)驗的臨床研究醫(yī)生較為匱乏。
李寧教授提到，基因組計劃是1985年提出，循證醫(yī)學概念是1992年提出，相比之下精準醫(yī)學概念是2011年才提出，比蘋果手機上市時間（2007年）還晚。精準醫(yī)學發(fā)展時間并不長，缺乏足夠的積累，生態(tài)系統(tǒng)尚未成熟，包括科學標準、學科工具、人才儲備和轉(zhuǎn)化體系等。目前的精準醫(yī)學生態(tài)還不足以支撐做好高質(zhì)量的創(chuàng)新轉(zhuǎn)化。
李寧教授進一步表示，在人員方面，目前臨床研究要和臨床實踐進行劃分，從事臨床研究的醫(yī)生可能比臨床實踐要求更高，因為要理解創(chuàng)新機制、臨床問題、標準體系以及對應的處理方式。
“做臨床研究醫(yī)生要有足夠的學習能力，可能每天都會碰到新東西，因為每位科學家拿出來的研究成果都是創(chuàng)新的，所以要有足夠的基礎知識、突破性思維能力，要能找出原先的評價體系問題在哪，如何突破，進而設計定制化臨床研究方案，同時還要有足夠的自驅(qū)力。”李寧教授說。
據(jù)了解，目前國內(nèi)多家醫(yī)院都在逐步建立專職臨床研究團隊，例如中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院已建立相關團隊，目前已有172種新藥經(jīng)該院臨床研究成功上市，近3年國家藥監(jiān)局批準抗腫瘤藥物中，該院牽頭參與43種藥物上市研究，占82%，牽頭完成系列國產(chǎn)原研抗腫瘤藥物臨床研究，提升國產(chǎn)藥物研發(fā)能力。
有失敗的資格，但沒必要都失敗
對于藥物研發(fā)創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化，業(yè)內(nèi)普遍希望國內(nèi)專注于First in Class 、First in Human等自主創(chuàng)新，而非只停留在Me-too、Me-better。
李寧教授指出，機制性自主創(chuàng)新更刺激，同時風險也更大，“失敗在臨床研究中很常見，但在中國卻不常見，因為Me-too、Me-better性質(zhì)的臨床試驗，多數(shù)已經(jīng)有成熟的方案可以借鑒，失敗概率相對較小，但自主創(chuàng)新很可能失敗，現(xiàn)在我們的技術研發(fā)到達了一定水平，終于有‘失敗的資格’了，但是沒有必要每個都失敗?！?/p>
不久前，李寧教授團隊曾針對2022年腫瘤領域十大未成功上市的失敗臨床研究案例，分析如何失敗、失敗原因，進而吸取經(jīng)驗教訓，在后續(xù)方案設計和思路體系中找到成功的方法?！斑@10大項目研究全是我們專職臨床研究醫(yī)生進行報告，這些失敗多涉及大型MNC企業(yè)，包括羅氏、阿斯利康、強生、拜耳、默沙東等，我們需要從他們的失敗中去認真學習。”
除了從失敗中學習，提前和臨床研究醫(yī)生溝通也是降低失敗率的重要方式。李寧教授表示，與臨床研究醫(yī)生的溝通，再早都不嫌早，因為前期有很多內(nèi)容要推進，包括臨床方案設計、研究目標評估、臨床需求分析、應用場景探討、政策規(guī)范討論、運營推動協(xié)助、特殊解決方案、精準策略定制等。
由此來看，臨床研究醫(yī)生或許已成為創(chuàng)新成果和臨床轉(zhuǎn)化之間的重要溝通橋梁。
李寧教授表示，基礎研究是一座高峰，科學家們能登上高峰非常不容易，但是把研究成果完成臨床應用轉(zhuǎn)化，這同樣是一座需要攀登的高峰?！笆紫纫褎?chuàng)新研究成果講給別人聽，但這種交流非常困難，可能會對現(xiàn)有的認知體系造成轟炸，如果不能充分理解，就很難拿出合適的方案去驗證并推動試驗的開展。”
“攀登上創(chuàng)新的山峰后，其實有路可走，但這條路目前還沒有搭建起來，而且并非走的人多了就有路，這條路上已經(jīng)死掉了99%的項目，所以我們希望從研發(fā)到臨床能有一個溝通的橋梁。”李寧教授指出，專職臨床研究醫(yī)生團隊就能夠起到橋梁的作用，把創(chuàng)新研究成果一步步推向臨床應用。
