21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 上海報(bào)道  2018年，風(fēng)靡世界的拜耳抗癌神藥拉羅替尼，以75%的總緩解率、不限癌種的驚艷數(shù)據(jù)，成功闖入人們的視野，為癌癥患者帶來(lái)新生希望。4月13日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)公示，拉羅替尼的上市申請(qǐng)已獲得批準(zhǔn)，用于治療攜帶NTRK融合基因的實(shí)體瘤成人和兒童患者，不需考慮癌癥的發(fā)生區(qū)域。標(biāo)志著這款廣譜抗癌藥即將在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上市銷(xiāo)售。

該藥被人關(guān)注的原因還有不限癌種（肺癌、分泌性乳腺癌、唾液腺癌甲狀腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等）的NTRK鉆石靶點(diǎn)，作為近年來(lái)大熱的腫瘤治療靶點(diǎn)，TRI抑制劑成為眾多藥企布局的方向。 

NTRK基因融合屬于染色體改變，其結(jié)果會(huì)產(chǎn)生構(gòu)象激活的異常TRK融合蛋白，其作用為腫瘤驅(qū)動(dòng)因子，在腫瘤細(xì)胞系中可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活。而拉羅替尼正是可專(zhuān)門(mén)抑制這些蛋白的具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的TRK抑制劑。

據(jù)弗若斯特沙利文分析，TRK抑制劑中國(guó)市場(chǎng)規(guī)模在2022年預(yù)計(jì)達(dá)0.1億美元，預(yù)計(jì)到2025年將以180.4%的復(fù)合年增長(zhǎng)率達(dá)到2.1億美元，到2030年將以39.9%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)至11.4億美元。而作為泛實(shí)體瘤的TRK抑制劑，2021年5月26日和10月28日拜耳的拉羅替尼和羅氏的恩曲替尼分別向NMPA遞交上市申請(qǐng)。而此次拉羅替尼在中國(guó)獲批上市意味著新一代“治愈系”抗癌藥開(kāi)啟國(guó)內(nèi)腫瘤治療的革命性新征程。

目前中外布局NTRK抑制劑的藥企還有許多，除拜耳、羅氏、禮來(lái)以及第一三共等跨國(guó)藥企外，本土創(chuàng)新藥企諾誠(chéng)健華、先聲藥業(yè)、綠葉、貝達(dá)、正大天晴等也在研發(fā)。 

“治愈系”抗癌藥究竟有多神奇？

根據(jù)相關(guān)研究顯示，拉羅替尼是高特異性的TRK抑制劑，能夠高選擇性地結(jié)合NTRK融合基因編碼的蛋白產(chǎn)物，阻斷下游信號(hào)通路的激活和傳遞，從而抑制存在這些突變的癌細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，發(fā)揮抗癌作用。 

所謂TRK抑制劑又被稱(chēng)作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)受體酪氨酸激酶，是一種神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體，包括TrkA、TrkB和TrkC三種受體，不同受體藥物對(duì)于各種TRK有著不同的抑制效果。TRK蛋白的過(guò)量表達(dá)可能產(chǎn)生肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、皮膚癌、乳腺癌等疾病。

據(jù)新思界產(chǎn)業(yè)研究中心發(fā)布的《2020-2025年中國(guó)Trk抑制劑行業(yè)應(yīng)用市場(chǎng)需求及開(kāi)拓機(jī)會(huì)研究報(bào)告》顯示，TRK抑制劑目前主要有兩種，一種為酪氨酸激酶抑制劑，此類(lèi)藥物是能夠抑制多種激酶的TRK藥物，上市產(chǎn)品眾多，主要有恩曲替尼、克唑替尼、來(lái)他替尼、普納替尼、MGCD516、TSR-011等。另一種為泛實(shí)體瘤TRK抑制劑，代表藥物就是此次獲批上市的拉羅替尼。

拉羅替尼最早由Array BioPharma于2008年開(kāi)發(fā)，2017年11月，拜耳以4億美元的預(yù)付款和4.5億美元的里程碑價(jià)格就拉羅替尼的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化與Loxo達(dá)成全球獨(dú)家合作。2018年11月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)拉羅替尼用于治療無(wú)已知耐藥突變的，廣泛轉(zhuǎn)移或局部手術(shù)治療效果不好的，現(xiàn)有治療方案進(jìn)展或無(wú)可替代治療方案的，NTRK基因融合的成人和兒童實(shí)體瘤患者，這也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)與腫瘤類(lèi)型無(wú)關(guān)的廣譜抗癌藥物。

也是在拉羅替尼藥物的作用下，小周獲得了較好的生存獲益。小周（化名）于2020年3月因腹部腫塊入院檢查，時(shí)值四歲的她被檢測(cè)出右側(cè)腹部可觸及直徑約250px*250px大小腫物?？紤]到該腫物可能是神經(jīng)母細(xì)胞瘤，暫無(wú)手術(shù)指征。在接受了二代測(cè)序RNA NGS檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，該患者TPM3-NTRK1融合，符合了拉羅替尼的用藥條件。2020年10月，患者家屬同意參加拉羅替尼臨床試驗(yàn)。使用了拉羅替尼一個(gè)月后，小周的腫瘤縮小至原先的一半大小。用藥兩個(gè)月腫瘤又縮小了1公分，達(dá)到了手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。在順利手術(shù)后，目前小周情況良好，已經(jīng)回到了正常孩童的幸福童年生活。 

拉羅替尼臨床研究數(shù)據(jù)中也表明，拉羅替尼實(shí)現(xiàn)了靶向藥物的5大突破：不限年齡、不限癌種、總響應(yīng)率高、藥效持久、不良反應(yīng)少，堪稱(chēng)“治愈系”抗癌藥。目前，拉羅替尼已經(jīng)在全世界的40多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批，其中包括美國(guó)、歐盟、英國(guó)和日本，在歐盟獲批用于治療患有局部晚期，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性，無(wú)法手術(shù)或手術(shù)療效欠佳的，且無(wú)滿意替代治療方案的攜帶神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性受體酪氨酸激酶融合基因融合的實(shí)體瘤成人和兒童實(shí)體瘤患者。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，接受拉羅替尼治療的患者中，超過(guò)75％的患者反應(yīng)良好，腫瘤縮小或消失，中位數(shù)總生存期為40.7個(gè)月，持續(xù)緩解率超過(guò)4年。

盡管拉羅替尼的臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)優(yōu)秀，但需要強(qiáng)調(diào)是，所謂的“廣譜”也是針對(duì)的特定的基因突變癌癥人群，而不是所有癌癥患者。同時(shí)，這款新藥的目標(biāo)對(duì)象是腫瘤細(xì)胞中發(fā)生兩個(gè)基因特定融合的患者，而與其所患腫瘤的類(lèi)型無(wú)關(guān)。這種基因融合會(huì)發(fā)生在各種各樣的癌癥中，但十分罕見(jiàn)。

早在2018年拉羅替尼在美批準(zhǔn)上市后，美國(guó)MD安德森癌癥中心張玉蛟教授就在公眾平臺(tái)上向網(wǎng)友解釋?zhuān)涸撍幍?5%有效率絕不是治愈率，而是指患者的病情穩(wěn)定或者縮小或者消失。

創(chuàng)新療法推動(dòng)伴隨診斷發(fā)展 

除此之外，針對(duì)于不同的癌癥患者，是否攜帶神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性受體酪氨酸激酶融合基因融合的實(shí)體瘤才是能否使用拉羅替尼來(lái)緩解和治療也成為一大重點(diǎn)。特別是，如何提高NTRK檢出率，是確定患者符合拉羅替尼用藥條件的核心關(guān)鍵。由于NTRK是一個(gè)罕見(jiàn)的泛實(shí)體瘤靶點(diǎn)，一旦檢出患者即可考慮使用拉羅替尼進(jìn)行下一步緩解與治療。 

這也給伴隨診斷企業(yè)帶來(lái)了一定的發(fā)展機(jī)遇。想要實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，基因檢測(cè)必不可少，而隨著基因檢測(cè)及靶向藥的應(yīng)用推廣，伴隨診斷(Companion Diagnostics，CDx)也逐步確立起指導(dǎo)治療的重要地位，能夠避免藥物的誤用和濫用，進(jìn)而提高療效和降低開(kāi)支。

據(jù)Markets and Markets數(shù)據(jù)，2017年，全球伴隨診斷市場(chǎng)規(guī)模為26.1億美元，預(yù)計(jì)2018-2022年將達(dá)到31.3億、37.6億、45.1億、54.2億、65.1億美元，2016年到2022年的年復(fù)合增?率將達(dá)到22.78%。預(yù)計(jì)未來(lái)隨著新腫瘤突變發(fā)現(xiàn)、靶向藥研發(fā)加速及新生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，市場(chǎng)將持續(xù)擴(kuò)容。 

目前，市場(chǎng)上常規(guī)能夠用于NTRK融合的基因檢測(cè)方法其實(shí)有很多，包括熒光原位雜交 (FISH)、免疫組化 (IHC)、定量PCR、單組學(xué)的二代測(cè)序（NGS）等。但是，如IHC和單組學(xué)NGS的檢測(cè)方法容易出現(xiàn)假陽(yáng)假陰，導(dǎo)致用藥失敗。在NGS的檢測(cè)方法中,考慮到檢測(cè)的靈敏度和樣本質(zhì)量的復(fù)雜性，DNA+RNA雙檢測(cè)可以大幅提升NTRK融合基因的檢出率，以此幫助癌癥患者精準(zhǔn)檢測(cè)出是否伴有NTRK融合，且提供精準(zhǔn)用藥建議。 

香港中文大學(xué)莫樹(shù)錦（Tony Mok）教授也曾在CSCO 2020衛(wèi)星會(huì)上提到：“我們相信只有利用最好的方法——DNA+RNA NGS，才能檢出更多的靶點(diǎn)，為更多的患者造福?！?nbsp;

據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者了解，在去年，由拜耳和至本醫(yī)療合作開(kāi)發(fā)的NTRK伴隨診斷試劑盒被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審核中心授予通過(guò)《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查》。這是中國(guó)首款基于NGS技術(shù)、適用于拉羅替尼的伴隨診斷試劑盒，將有助于識(shí)別NTRK基因融合陽(yáng)性的癌癥患者。而在拉羅替尼上市之際，至本醫(yī)療也宣布NTRK門(mén)診正式上線，這是國(guó)內(nèi)也是世界上第一個(gè)針對(duì)NTRK腫瘤的精準(zhǔn)診療的門(mén)診。 

一般而言，伴隨診斷會(huì)與藥物共同研發(fā)，根據(jù)受試者生物學(xué)特征，幫助選擇或排除患者，使用該特定藥物進(jìn)行治療試驗(yàn)。伴隨診斷基于伴隨生物標(biāo)志物，可前瞻性地幫助預(yù)測(cè)可能的應(yīng)答或嚴(yán)重毒性。 

“中國(guó)的伴隨診斷產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)實(shí)際上相對(duì)滯后，目前，國(guó)內(nèi)的靶向治療藥物還只能捆綁某家公司的檢測(cè)方法。此外，中國(guó)的藥物開(kāi)發(fā)和試劑盒開(kāi)發(fā)，兩者之間的關(guān)聯(lián)性并不是太強(qiáng)，很多獲批的小panel不具備有效的數(shù)據(jù)加以考核。未來(lái)，我們要做的事情還有很多，其中一個(gè)方向就是在藥物開(kāi)發(fā)的同時(shí)捆綁一種檢測(cè)方法?！贝饲?，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院、上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心主任陸舜教授對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者說(shuō)道。

科羅拉多大學(xué)癌癥中心胸部腫瘤研究計(jì)劃主任Doebele是發(fā)現(xiàn)TRK基因融合對(duì)癌癥具有驅(qū)動(dòng)作用的醫(yī)生之一，他曾參與了上述三項(xiàng)臨床試驗(yàn)，對(duì)于拉羅替尼的誕生，他曾表示這意味著抗癌藥物的研發(fā)有了一個(gè)新的方向。“我們發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了新的癌癥驅(qū)動(dòng)基因的存在，并發(fā)明了一種檢測(cè)方法，還找出了存在TRK融合的癌癥，然后進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)和臨床前實(shí)驗(yàn)?！?/p>