2001年，因?yàn)闀r(shí)常襲來(lái)的疲憊感、眼睛無(wú)力，楠楠（化名）輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院后，得到的診斷結(jié)果從頸椎病、咽炎、到呼吸困難，莫衷一是。一年后，楠楠癥狀遍及全身，被確診為全身型重癥肌無(wú)力（gMG）。此后的23年間，疾病帶來(lái)的影響滲透進(jìn)生活的方方面面，哪怕只是開(kāi)門、喝水、上樓梯這些稀松平常的日常，對(duì)她而言，都成了需要小心應(yīng)對(duì)的“挑戰(zhàn)”。
gMG是一種罕見(jiàn)的、有致殘性的慢性自身免疫性神經(jīng)肌肉疾病，可導(dǎo)致肌肉功能喪失和嚴(yán)重衰弱。臨床主要表現(xiàn)為部分或全身骨骼肌無(wú)力，活動(dòng)后癥狀加重，休息后癥狀減輕，需要盡早啟動(dòng)并長(zhǎng)期維持治療。數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)已確診的gMG患者約有11.3萬(wàn)人。
gMG患者的診療挑戰(zhàn)
由北京愛(ài)力重癥肌無(wú)力罕見(jiàn)病關(guān)愛(ài)中心與中國(guó)紅十字基金會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《2022中國(guó)重癥肌無(wú)力患者健康報(bào)告》（下稱“《健康報(bào)告》”）顯示，全球重癥肌無(wú)力患病率為（150-250）/百萬(wàn)，預(yù)估發(fā)病率為（4-10）/百萬(wàn)。我國(guó)重癥肌無(wú)力發(fā)病率約為0.68/10萬(wàn)，女性發(fā)病率略高，住院死亡率為14.69‰。各個(gè)年齡階段均可發(fā)病，30歲和50歲左右呈現(xiàn)發(fā)病雙峰，中國(guó)重癥肌無(wú)力患者中兒童及青少年中發(fā)病高達(dá)50%，構(gòu)成第3個(gè)發(fā)病高峰。
作為26歲就患了重癥肌無(wú)力的“老病號(hào)”，楠楠早已習(xí)慣與疾病帶來(lái)的不確定性相伴，“疾病引發(fā)的嚴(yán)重疲勞導(dǎo)致肌力下降，生活質(zhì)量也明顯下降，有近2年時(shí)間不能自理，穿衣吃飯起床上廁所都無(wú)法自己完成。而腹瀉、感冒、飲食、藥物、情緒波動(dòng)、其他疾病治療、醫(yī)療檢測(cè)試劑，甚至外傷等多種因素影響，任何細(xì)微變化都可能觸發(fā)癥狀的急劇惡化。2009年父親去世的情緒打擊，加上感冒導(dǎo)致肺感染，進(jìn)了ICU搶救，嚴(yán)重時(shí)全身只有眼睛和拇指可以動(dòng)。”
即便在規(guī)律治療的穩(wěn)定期，病情波動(dòng)依然難以完全掌控。“甚至是因食用從冰箱取出的西瓜、或一次劇烈的運(yùn)動(dòng)，都有可能引起疾病復(fù)發(fā)。”楠楠說(shuō)，每位患者面臨的挑戰(zhàn)各不相同，從藥物引發(fā)的嚴(yán)重副作用，到復(fù)雜的多病共患，疾病表現(xiàn)的多樣性與復(fù)雜性，是gMG診療與管理的核心難題。
面對(duì)如此復(fù)雜且棘手的病情，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師楊春生教授介紹，“以往gMG在對(duì)癥治療中可使用膽堿酯酶抑制劑，如口服的溴吡斯的明和肌肉注射的新斯的明；針對(duì)免疫系統(tǒng)，最早使用糖皮質(zhì)激素，后來(lái)出現(xiàn)傳統(tǒng)免疫抑制劑（如硫唑嘌呤等），近些年嗎替麥考酚酯和他克莫司等應(yīng)用較多；針對(duì)急性加重患者，可采用血漿置換或使用丙種球蛋白。”
但對(duì)于嘗試過(guò)多種治療手段的楠楠而言，“收效甚微”“副作用嚴(yán)重”早已司空見(jiàn)慣，“2003年起使用激素治療，短短三四個(gè)月內(nèi)，體重飆升超過(guò)30斤。此外，骨質(zhì)疏松、滿月臉、情緒亢奮、失眠、皮膚脆弱、易感染、內(nèi)分泌紊亂等也是常見(jiàn)問(wèn)題，甚至還經(jīng)歷過(guò)兩次大量沖擊。一減藥，病情復(fù)發(fā)甚至更加嚴(yán)重。”
使用免疫抑制劑期間，楠楠出現(xiàn)了脫發(fā)、惡心、停經(jīng)、子宮肌瘤以及肝腎功能受損等多種副作用。
事實(shí)上，《健康報(bào)告》也指出，“受訪患者提到藥物的副作用是他們較為擔(dān)心的一點(diǎn)。因?yàn)椴煌貐^(qū)醫(yī)療水平之間有所差異，并不是所有患者都能在服用激素的同時(shí)服用鈣劑和雙磷酸鹽類藥物減輕相關(guān)副作用，所以有患者出現(xiàn)了股骨頭壞死的癥狀，在緊急停用激素后又導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。”
大量未滿足的臨床需求下，醫(yī)學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界也在競(jìng)速研發(fā)創(chuàng)新藥物。“gMG病友在治療過(guò)程中可能會(huì)接受多種藥物，但效果和安全性可能無(wú)法達(dá)到預(yù)期。因此，病友們對(duì)更前沿、有效的藥物十分期待。”同為重癥肌無(wú)力患者的北京愛(ài)力重癥肌無(wú)力罕見(jiàn)病關(guān)愛(ài)中心創(chuàng)始人清昭呼吁更多患者加入新藥臨床研究。而這也是由于中國(guó)患者在疾病特點(diǎn)、遺傳背景、生活環(huán)境等方面具有獨(dú)特性，將這些數(shù)據(jù)融入新藥研發(fā)體系，有助于開(kāi)發(fā)出更適配本土患者的創(chuàng)新療法。
gMG治療目標(biāo)瞄準(zhǔn)“雙達(dá)標(biāo)”
創(chuàng)新藥物持續(xù)涌現(xiàn)，推動(dòng)gMG的治療模式發(fā)生深刻變革，疾病癥狀控制和治療副作用最小化的雙達(dá)標(biāo)比例持續(xù)升高。
楊春生教授解釋，“以往，雙達(dá)標(biāo)比例較低。在真實(shí)世界中，一方面存在癥狀不達(dá)標(biāo)問(wèn)題，約 20%-30% 的患者經(jīng)多重免疫抑制劑或激素治療后，仍會(huì)出現(xiàn)癥狀明顯加重或波動(dòng)，需丙球或血漿置換治療，或因長(zhǎng)期用藥副作用無(wú)法耐受，這類難治性患者難以實(shí)現(xiàn)癥狀達(dá)標(biāo)；另一方面，激素或傳統(tǒng)免疫抑制劑使用帶來(lái)的副作用嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，導(dǎo)致難以在嚴(yán)格的副作用要求上達(dá)標(biāo)，這是此前面臨的困境。”
不過(guò)，降低疲勞感、提高活動(dòng)能力、減少每日藥物攝入量和副作用……gMG患者最渴望的是什么？BMJ Open雜志曾發(fā)表過(guò)一篇論文指出，“重癥肌無(wú)力患者不再僅滿足于疾病改善，而是期待通過(guò)更加有效、安全的治療手段，實(shí)現(xiàn)短期癥狀快速改善和長(zhǎng)期維持穩(wěn)定、減少癥狀反復(fù)和避免危象發(fā)生，從而實(shí)現(xiàn)正常生活、擁有更高的生活質(zhì)量。”
“我們一直盼望創(chuàng)新的、便利的藥品能夠普惠到中國(guó)患者。”清昭在長(zhǎng)期的患者服務(wù)中看到，“大多數(shù)病友的生存質(zhì)量都比較差，病情不穩(wěn)定，無(wú)法回歸正常的工作生活，更無(wú)法重新工作，中國(guó)患者整體的治療可及性急需改善。”
談及患者群體的生存狀態(tài)，清昭表示：“重癥肌無(wú)力以中青年高發(fā)，不僅是家庭中的經(jīng)濟(jì)收入支柱，還要承擔(dān)老人照護(hù)和兒童養(yǎng)育的責(zé)任。而治療報(bào)銷比例低，檢查、藥物需自費(fèi)，交通、營(yíng)養(yǎng)等間接費(fèi)用高昂，因病致貧屢見(jiàn)不鮮。愛(ài)力中心一直強(qiáng)烈地呼吁讓創(chuàng)新藥進(jìn)入醫(yī)保，各地能夠?qū)⒅匕Y肌無(wú)力納入特種病或大病，讓患者能夠用得上藥，用得起藥。其實(shí)，只要維持穩(wěn)定的規(guī)范治療，絕大部分患者可以回歸正常的社會(huì)生活，繼續(xù)為社會(huì)創(chuàng)造價(jià)值。”
補(bǔ)體賽道競(jìng)速前進(jìn)
補(bǔ)體系統(tǒng)是人體免疫系統(tǒng)的重要部分，很多罕見(jiàn)病由補(bǔ)體系統(tǒng)失調(diào)引起。早在20世紀(jì)初，補(bǔ)體的致病機(jī)制已被認(rèn)識(shí)，但因補(bǔ)體網(wǎng)絡(luò)極其復(fù)雜，其藥物開(kāi)發(fā)一度面臨重重障礙。隨著阿斯利康在2022年收購(gòu)瑞頌制藥，并在中國(guó)上市了全球首個(gè)獲批的C5補(bǔ)體抑制劑，這一賽道日益熱鬧。
僅2023年到2024年，全球有8款補(bǔ)體藥物接連獲批上市，占到現(xiàn)有補(bǔ)體藥物總數(shù)的62%。市場(chǎng)數(shù)據(jù)也印證了補(bǔ)體藥物的爆發(fā)潛力，2024年全球補(bǔ)體藥物市場(chǎng)規(guī)模已擴(kuò)張至81.83億美元。
近年來(lái)，隨著補(bǔ)體抑制劑研發(fā)上市，其在免疫性疾病領(lǐng)域已積累豐富的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，在陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、非典型溶血性尿毒癥綜合征、抗乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性的成人全身型重癥肌無(wú)力、視神經(jīng)脊髓炎譜系病等病癥的治療中均展現(xiàn)出臨床療效。
“這不僅證實(shí)了補(bǔ)體抑制劑的臨床價(jià)值，更預(yù)示著廣闊的應(yīng)用前景。未來(lái)，補(bǔ)體抑制劑有望突破罕見(jiàn)病范疇，覆蓋更多免疫相關(guān)疾病。”楊春生教授指出。
諸多跨國(guó)藥企賽道競(jìng)技的背后，是對(duì)補(bǔ)體罕見(jiàn)病戰(zhàn)略價(jià)值的認(rèn)可。clinicaltrials數(shù)據(jù)顯示，阿斯利康公布了C5、C3、D因子、P因子和H因子5大補(bǔ)體平臺(tái)。據(jù)悉，到2030年，阿斯利康計(jì)劃在華獲批10款罕見(jiàn)病新藥及新適應(yīng)癥，彰顯了阿斯利康引領(lǐng)中國(guó)罕見(jiàn)病領(lǐng)域的決心。
