21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛

“一針抵得上一套豪宅”的藥價(jià)，正從科幻想象逐步走向現(xiàn)實(shí)。

11月24日，諾華公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)Itvisma（onasemnogene abeparvovec）用于治療年滿兩歲及以上、已確診攜帶運(yùn)動神經(jīng)元存活基因1（SMN1）基因突變的脊髓性肌萎縮癥（SMA）兒童、青少年及成人患者。

根據(jù)公開信息，Itvisma的活性成分與諾華脊髓性肌萎縮基因療法Zolgensma相同，Zolgensma 在美國被批準(zhǔn)用于治療兩歲以下的SMA患者。新療法的批發(fā)價(jià)為259萬美元（約合人民幣1800萬元），而Zolgensma的批發(fā)價(jià)為210萬美元（約合人民幣1500萬元）。Itvisma為首個可用于這一廣泛患者群體的基因替代療法，它的上市意味著這不僅僅是一種藥物，更是基因治療時代的試金石，測試著市場對天價(jià)救命藥的承受極限。

有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，當(dāng)前全球基因治療市場正處于從概念驗(yàn)證走向規(guī)模化商業(yè)化的拐點(diǎn)。全球基因治療市場規(guī)模將在未來 5–10 年內(nèi)保持年均20%以上的增速，驅(qū)動因素包括技術(shù)成熟度提升、監(jiān)管路徑清晰化、生產(chǎn)工藝優(yōu)化及支付模式創(chuàng)新。Zolgensma 的成功印證了“一次性治愈”模式在單基因遺傳病領(lǐng)域的商業(yè)可行性，也為后續(xù)神經(jīng)退行性疾病、血液病、眼科等領(lǐng)域的基因療法樹立了標(biāo)桿。  

“目前，全球獲批的SMA藥物僅有三款，其中僅Itvisma為基因治療產(chǎn)品，凸顯了其在技術(shù)與市場上的稀缺性。高額研發(fā)投入構(gòu)筑了極高的競爭壁壘，使先發(fā)企業(yè)在較長時間內(nèi)享有定價(jià)權(quán)與市場獨(dú)占優(yōu)勢。但隨著更多企業(yè)布局基因編輯與遞送系統(tǒng)（如AAV載體優(yōu)化），未來競爭將朝著平臺化、管線多元化方向演進(jìn)，考驗(yàn)企業(yè)的持續(xù)創(chuàng)新能力與差異化定位。”該分析師說。

天價(jià)藥物背后

在Itvisma那令人瞠目結(jié)舌的價(jià)格標(biāo)簽背后，是一套經(jīng)過精密計(jì)算的商業(yè)邏輯與市場戰(zhàn)略。

此前，諾華為Zolgensma的定價(jià)提供了多重理由。諾華方面披露，針對Zolgensma的研發(fā)總投入達(dá)到了94億美元。這個數(shù)字包括2018年收購原研發(fā)公司AveXis的87億美元。對于定價(jià)策略，諾華CEO Vas Narasimhan曾告訴分析師，Zolgensma的價(jià)格可能在每位患者150萬—500萬美元之間。這一區(qū)間遠(yuǎn)高于行業(yè)觀察者的預(yù)估。

作為對比，瑞銀的預(yù)計(jì)是200萬美元，而醫(yī)學(xué)與經(jīng)濟(jì)評議研究所（ICER）給出的估價(jià)則為31萬—150萬美元。美國定價(jià)監(jiān)督機(jī)構(gòu)ICER在其最終報(bào)告中指出，根據(jù)其質(zhì)量調(diào)整生命年基準(zhǔn)計(jì)算，Zolgensma的合理成本應(yīng)在31萬至90萬美元之間。

然而，即便是這一“合理”區(qū)間的上限，與諾華的心理價(jià)位仍存在較大差距。

與傳統(tǒng)藥物不同，基因療法瞄準(zhǔn)的是罕見病市場，患者群體有限。公開信息顯示，SMA是一種由SMN1基因突變或缺失引起的罕見遺傳性神經(jīng)肌肉疾病。SMN1基因負(fù)責(zé)生成人體肌肉功能所需的大部分SMN蛋白，這些蛋白參與呼吸、吞咽及基礎(chǔ)運(yùn)動等生理過程。缺乏該基因會導(dǎo)致運(yùn)動神經(jīng)元不可逆喪失，從而引發(fā)進(jìn)行性、致殘性的肌肉無力。而SMN2基因相較SMN1基因僅能產(chǎn)生少量（約10%）功能性SMN蛋白。通常而言，攜帶更多SMN2基因拷貝數(shù)的患者，其SMA嚴(yán)重程度往往較拷貝數(shù)較少的患者更輕。

Itvisma的獲批主要基于注冊性3期研究STEER的結(jié)果，且有開放標(biāo)簽3b期研究STRENGTH的數(shù)據(jù)提供支持。接受Itvisma治療的患者在運(yùn)動功能方面呈現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的改善，實(shí)現(xiàn)了在疾病自然病程中通常難以見到的穩(wěn)定運(yùn)動能力，且這些效果在52周隨訪期間持續(xù)保持。此外，Itvisma在兩個研究中均展現(xiàn)出具有一致性的安全性特征。STEER研究中最常見的不良事件為上呼吸道感染和發(fā)熱；STRENGTH研究中最常見的不良事件包括普通感冒、發(fā)熱和嘔吐。

Itvisma旨在通過一次性鞘內(nèi)注射的方式，為SMA患者提供功能性人類SMN1基因，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)SMN蛋白的持續(xù)表達(dá)，改善患者的運(yùn)動功能，從根源上解決SMA的遺傳病因。Itvisma的獨(dú)特之處在于，其可通過一次性固定劑量對患者進(jìn)行治療，且該劑量無需根據(jù)年齡或體重進(jìn)行調(diào)整。通過替代SMN1基因，Itvisma可改善運(yùn)動功能，有望減少該人群在現(xiàn)有其他療法中常需持續(xù)給藥的治療負(fù)擔(dān)。

在商業(yè)表現(xiàn)上，Zolgensma已經(jīng)證明了其市場潛力，上市后第一季度銷售額就達(dá)到1.6億美元，2022年銷售額達(dá)13.7億美元，2024年銷售額為12.14億美元。

在SMA治療領(lǐng)域，Itvisma與渤健的Spinraza形成直接競爭。Spinraza是全球首款精準(zhǔn)靶向治療SMA的反義寡核苷酸（ASO）藥物。2016年7月，渤健自ASO技術(shù)龍頭企業(yè)Ionis處獲得了Spinraza的全球開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化許可。同年12月，Spinraza獲FDA批準(zhǔn)上市。 

在中國市場，Spinraza的定價(jià)歷程堪稱一部“天價(jià)救命藥”的降價(jià)史詩：2019年，Spinraza作為國內(nèi)首個針對SMA的特異性治療藥物獲得中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，初始定價(jià)高達(dá)69.97萬元人民幣/針，這一“天價(jià)”讓許多家庭難以承受。然而，隨著2022年初該藥物被納入醫(yī)保目錄，價(jià)格大幅下降至約3萬元/針，使得原本昂貴的救命藥開始惠及更多普通家庭。

Itvisma作為一種一次性基因治療藥物，其前期研發(fā)與生產(chǎn)成本極高。能否在主要發(fā)達(dá)市場實(shí)現(xiàn)滲透率的逐年攀升，并在新興市場逐步獲得準(zhǔn)入許可，將成為諾華利潤增長的關(guān)鍵因素。

前沿賽道與資本角逐

Itvisma只是基因治療市場爆發(fā)式增長的冰山一角。

根據(jù)BusinesSresearchinSights數(shù)據(jù)，全球基因療法市場規(guī)模在2024年為90.3億美元，預(yù)計(jì)2025年將增加到115.2億美元，預(yù)計(jì)到2033年，預(yù)計(jì)將達(dá)到646.4億美元，在整個期間的復(fù)合年增長率為27.6％。

這一增長主要由多種因素驅(qū)動。從技術(shù)層面來看，基因編輯技術(shù)（如CRISPR-Cas9）、CAR-T細(xì)胞治療和病毒載體療法等突破性創(chuàng)新不斷涌現(xiàn)；在政策層面，監(jiān)管審批速度加快。據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院統(tǒng)計(jì)，基因治療產(chǎn)品已在歐盟和其他七個國家獲批使用。預(yù)計(jì)到2030年，市場上將有超過60種新認(rèn)證產(chǎn)品；資本市場也表現(xiàn)出極大熱情，僅國內(nèi)市場，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2024年國內(nèi)基因治療領(lǐng)域共發(fā)生了約41起融資事件，涉及企業(yè)共36家，已披露融資總金額超25億元。

藥企巨頭紛紛布局基因治療領(lǐng)域。早在2018年，賽諾菲就以116億美元收購美國生物技術(shù)公司Bioverativ，該交易將通過每股105美元的現(xiàn)金收購Bioverativ所有流通股，較后者在2018年1月19日的收盤價(jià)溢價(jià)64%。這個價(jià)格相比其1月21日64美元的收盤價(jià)溢價(jià)64%。該交易已獲得雙方董事會一致同意，借此，賽諾菲進(jìn)入基因療法領(lǐng)域。

2019年，羅氏以43億美元高價(jià)收購Spark Therapeutics，看中的是其全球首個獲批的遺傳性視網(wǎng)膜病變療法Luxturna，以及血友病A基因療法SPK-8011的3期臨床潛力。在2019年，羅氏以43億美元收購了當(dāng)時市值僅22億美元的Spark Therapeutics，這一交易溢價(jià)高達(dá)125%，成為當(dāng)時基因療法領(lǐng)域最大的并購案。

輝瑞制藥目前布局了包括A型血友病、杜氏肌營養(yǎng)不良癥等多個基因治療領(lǐng)域，而在去年4月，美國FDA已批準(zhǔn)其BEQVEZ用于治療目前使用因子IX（FIX）預(yù)防治療、當(dāng)前或既往有危及生命的出血或反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重自發(fā)性出血的血友病B成人患者。

談及目前基因治療布局者們的現(xiàn)實(shí)情況，有藥企高管對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，新藥研發(fā)過程充滿波折，無論是波浪式還是螺旋式，挫折在所難免。

以AAV（腺相關(guān)病毒）基因治療為例，目前，AAV基因治療領(lǐng)域已有約九至十個產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)上市，諾華Zolgensma尤為突出，此外，Sarepta公司針對杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的單次基因療法ELEVIDYS，上市后銷售額迅速逼近十億美元，但近期該藥物發(fā)生安全事故，預(yù)計(jì)會對銷售額產(chǎn)生影響。

“業(yè)界正翹首以待所謂的第二代或第三代基因治療藥物。”該藥企高管介紹，目前獲批的藥物均采用第一代技術(shù)，即使用天然AAV血清型作為遞送系統(tǒng)。盡管該遞送系統(tǒng)具備諸多優(yōu)勢，但仍存在一定缺陷。例如，AAV具備感染多種細(xì)胞的能力，這固然是其優(yōu)勢所在，但與此同時，也可能引發(fā)脫靶現(xiàn)象，即藥物可能會抵達(dá)非預(yù)期的器官。目前，通過基因工程手段，科學(xué)家們正在對AAV腺相關(guān)病毒的外殼進(jìn)行改造，以實(shí)現(xiàn)“開不同鎖用不同鑰匙”的目標(biāo)。

對于基因療法，中國銀河證券指出，當(dāng)前，基因療法在針對常見病的靶點(diǎn)探索方面尚不明晰，而且大部分常見病領(lǐng)域（如糖尿病、高血脂等）競爭異常激烈，因此，基因療法需展現(xiàn)出更具說服力的臨床表現(xiàn)。

挑戰(zhàn)依舊

基因治療無疑代表著醫(yī)學(xué)的未來走向，眾多藥企巨頭紛紛投身其中，然而，其發(fā)展之路依舊充滿挑戰(zhàn)。

一方面，從科學(xué)層面來看，基因治療正逐步從罕見病領(lǐng)域向常見病領(lǐng)域拓展。根據(jù)Research Nester的報(bào)告預(yù)測，至2035年，神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域?qū)⒃诨蛑委熓袌鲋杏瓉盹@著增長。技術(shù)進(jìn)步也在推動基因治療領(lǐng)域的發(fā)展。基因編輯技術(shù)（例如CRISPR-Cas9）、基因沉默等技術(shù)日益成熟，進(jìn)而提升了基因治療的精準(zhǔn)度與安全性。但挑戰(zhàn)依然存在。基因治療產(chǎn)品成本更高、保質(zhì)期更短等難題待解。病毒載體保質(zhì)期較短，這一狀況不僅推高了其價(jià)格，還對其供應(yīng)造成了限制。

另一方面，生產(chǎn)能力也是一個瓶頸。由于需要嚴(yán)格控制生產(chǎn)流程并嚴(yán)格遵守質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)成本隨之增加。監(jiān)管框架需要與時俱進(jìn)。FDA預(yù)測，預(yù)計(jì)到2025年，每年將有10到20種基因和細(xì)胞療法獲得批準(zhǔn)。這一預(yù)測與全球細(xì)胞基因治療市場規(guī)模的快速增長相一致，預(yù)計(jì)到2025年將達(dá)到近305.4億美元。審評能力的提升對于這一行業(yè)的健康發(fā)展至關(guān)重要。在市場層面，如何平衡創(chuàng)新激勵與藥品可及性，將是行業(yè)長期議題。 

正如業(yè)內(nèi)專家指出，基因療法能產(chǎn)生特定治療效果，故采用這些療法的主要動機(jī)在于降低持續(xù)醫(yī)療費(fèi)用。

此外，面對動輒百萬美元的基因治療，支付模式創(chuàng)新成為藥物可及性的關(guān)鍵。諾華CEO曾表示，他們正在研究五年分期付款的方式來減輕患者的初期負(fù)擔(dān)，如果治療無效或病患死亡，諾華會退款。

上述分析師表示，對于“千萬一針”的高價(jià)基因療法，可及性一直是產(chǎn)業(yè)與社會的焦點(diǎn)議題。有幾個可能的突破方向：一是分期付款與療效掛鉤支付。借鑒歐美部分地區(qū)的“按療效付費(fèi)”模式，將藥企收入與患者長期功能改善指標(biāo)綁定，降低一次性支付壓力，同時激勵真實(shí)世界療效追蹤；二是醫(yī)保談判與專項(xiàng)基金。在具備支付能力的市場推動納入國家/地區(qū)醫(yī)保目錄或建立罕見病專項(xiàng)基金，分?jǐn)偢哳~成本；在新興市場則可探索公私合營（PPP）模式引入國際援助資金；三是生產(chǎn)工藝規(guī)模化與成本控制。AAV 載體生產(chǎn)目前仍是制約發(fā)展的瓶頸，然而，隨著懸浮培養(yǎng)、無血清工藝及連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)的廣泛普及，單位成本有望如春日融雪般逐漸下降，為適度降價(jià)開辟出廣闊空間；四是適應(yīng)癥拓展與早診聯(lián)動。此次 FDA 批準(zhǔn)覆蓋兩歲以上全年齡段，意味著可在癥狀前或輕型患者中提前干預(yù)，提高整體社會效益；與新生兒篩查體系結(jié)合，可實(shí)現(xiàn)“早發(fā)現(xiàn)—早治療”，最大化治愈窗口與成本效益比。  

“Itvisma不僅是單一產(chǎn)品的成功案例，更折射出基因治療在重塑罕見病治療格局中的潛力與挑戰(zhàn)。對投資者而言，關(guān)注點(diǎn)應(yīng)從短期銷售數(shù)據(jù)延伸至企業(yè)在支付創(chuàng)新、產(chǎn)能擴(kuò)張與全球可及性布局上的戰(zhàn)略執(zhí)行力，這將是決定其長期估值的關(guān)鍵變量。”該分析師說。

全球基因治療市場正以每年近20%的速度如駿馬奔騰般迅猛發(fā)展，資本市場早已用真金白銀投下了信任的一票。諾華、百健、羅氏等巨頭爭相布局，背后是對未來醫(yī)學(xué)話語權(quán)的爭奪。

盡管Zolgensma在2023年實(shí)現(xiàn)了20.7億美元的銷售額，但在中國，SMA治療市場仍面臨重大挑戰(zhàn)。據(jù)博研智尚信息咨詢有限公司的報(bào)告，2023年中國SMA治療市場的規(guī)模達(dá)到了約45億元人民幣，但患者數(shù)量與分布顯示，中國約有3萬名SMA患者，其中嬰幼兒患者占比較高。治療手段與藥物研發(fā)方面，盡管有新藥上市，但高昂的價(jià)格門檻使得許多患者無法獲得治療，這凸顯了在基因治療時代，如何平衡科技創(chuàng)新與社會公平，確保創(chuàng)新成果惠及廣大患者，是一個亟待解決的問題。

毋庸置疑，藥王之王的故事，下一頁的精彩篇章將書寫在可及性的廣闊天地，而不僅僅局限于實(shí)驗(yàn)室的方寸之間。