21世紀經濟報道記者 韓利明
十年前，隨著默沙東Keytruda（K藥）與百時美施貴寶（BMS）Opdivo（O藥）兩款PD-1（程序性死亡受體-1）抑制劑相繼獲美國FDA批準上市，已在肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多種惡性腫瘤治療中展現顯著療效，更重塑了相關癌種的標準治療格局，拉開腫瘤免疫治療的行業大幕。
如今，隨著部分關鍵專利臨近到期，疊加生物類似藥的涌入與國產PD-1的出海拓展，頭部產品的市場份額持續面臨擠壓。數據顯示，今年前三季度，默沙東總營收486.11億美元，其中K藥銷售額達233.03億美元，但同比增速已放緩至8%；BMS同期累計收入356.92億美元，同比下降1%，O藥實現收入73.56億美元，同比增長8%。
行業競爭格局的變化也推動腫瘤免疫治療進入2.0時代，例如默沙東通過布局“IO+ADC（腫瘤免疫+抗體偶聯藥物）”聯合療法搶占賽道高地，BMS、輝瑞等跨國藥企加速推進相關臨床研究，復宏漢霖、榮昌生物等國內藥企也紛紛推出“國產方案”，一場覆蓋中外藥企的IO+ADC賽道競賽已然打響。
這場關乎腫瘤治療未來的行業角逐，目前正處于怎樣的發展階段？
跨國藥企領跑
公開數據顯示，2020年至2024年，全球腫瘤藥物市場規模持續擴容，從1680億美元增長至2470億美元，年復合增長率達10.2%，持續占據醫藥行業首要細分市場地位。市場內部結構性分化趨勢明顯：曾作為增長核心的PD-1抑制劑紅利逐步減弱，而ADC領域增長迅猛，全球市場規模突破350億美元，年復合增長率高達41.7%，腫瘤治療已進入以“ADC+多靶點”為核心的多元競爭時代。
面對市場格局的變遷，手握昔日“藥王”K藥的默沙東也在加速構建“PD-1+ADC”的治療矩陣。2020年，默沙東通過收購VelosBio獲得ROR1 ADC藥物；2022-2023年間，先后與科倫博泰、第一三共等企業合作，引進TROP2 ADC、HER3 ADC、B7-H3 ADC及CDH6 ADC等多款在研產品；并于2023年與C4 Therapeutics合作開發新一代降解抗體偶聯藥物……
默沙東的密集動作，核心邏輯在于通過聯合療法延長K藥的生命周期。科倫博泰曾在2023年2月披露的一份投資者交流紀要中提及，默沙東看重科倫博泰ADC，在很大程度上也是看重與K藥聯合的潛力，此外，可以通過與K藥的聯合將本來僅限于末線使用的人群，推進至一線甚至更早期人群。
臨床進展方面，2023年4月，FDA加速批準K藥聯合Padcev（維恩妥尤單抗，靶向 Nectin-4的ADC）一線治療不適合接受以順鉑為基礎化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（la/mUC）患者。這是首款獲批治療該適應癥的PD-1抗體與ADC的聯合療法。
而在日前召開的2025歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，默沙東發布KEYNOTE-905最新研究進展。據悉KEYNOTE-905研究旨在評估不適合順鉑化療的肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者中，與單純手術相比（根治性膀胱切除術），圍手術期聯合使用帕博利珠單抗與維恩妥尤單抗方案的治療效果。
數據顯示，在一項針對不適合或拒絕順鉑治療的肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）患者的研究中，K藥聯合Padcev在新輔助、輔助治療階段均展現出顯著臨床獲益：聯合組較單純手術組疾病復發、進展或死亡風險降低約60%，病理完全緩解率（pCR）高達57.1%（vs 8.6%）。
默沙東實驗室高級副總裁、腫瘤學全球臨床開發負責人Marjorie Green博士表示，“KEYNOTE?905 研究評估了帕博利珠單抗與維恩妥尤單抗在該疾病的更早期階段的聯合應用。基于目前的數據，該聯合方案未來可能改變臨床實踐，有望為該患者群體提供新的治療選擇。”
隨著“PD-1+ADC”持續釋放的巨大市場前景，不少跨國藥企也紛紛布局以 PD-1抑制劑為基礎的藥物聯用。BMS納武利尤單抗+伊匹木單抗（簡稱“O+Y”）的雙免組合在今年3月新增適應癥，適用于不可切除或晚期肝細胞癌成人患者的一線治療，成為中國首個且目前唯一獲批的肝細胞癌一線雙免疫聯合療法。由此，中國晚期肝細胞癌的治療步入“雙免時代”。
國產創新突圍
面對“PD-1+ADC”的賽道熱潮，中國創新藥企快速跟進，憑借自主研發實力實現關鍵突破，同時行業競爭也向“雙抗/多抗+ADC”的進階方向延伸，成為全球腫瘤治療創新的重要力量。
日前復宏漢霖公布了其PD-L1 ADC HLX43用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）的關鍵更新數據。經研究者評估，在鱗狀非小細胞肺癌患者（2mg/kg，n=33）中，HLX43的客觀緩解率（ORR）達33.3%；EGFR野生型非鱗狀NSCLC患者（n=19）的ORR達47.4%；在晚期的腦轉移NSCLC患者（n=10）中，HLX43仍帶來了顯著的治療獲益，ORR為30.0%，疾病控制率（DCR）達90.0%。且安全性良好，血液學毒性低。這些數據為HLX43后續開展大規模臨床研究奠定了堅實基礎。
復宏漢霖執行董事兼CEO朱俊博士向21世紀經濟報道記者表示，HLX43已披露170例患者的臨床數據，其中針對EGFR野生型非鱗狀NSCLC患者等的療效數據已形成扎實證據，為推進三期臨床提供了關鍵指引。基于此，公司計劃啟動8項肺癌三期臨床研究，覆蓋兩個一線、四個二線及兩個三線治療場景。”
上海市肺科醫院蘇春霞教授也在“2025國際肺癌前沿及創新論壇”上表示，晚期NSCLC已全面邁入免疫治療時代，對于驅動基因陰性患者，以PD-L1表達為核心的分層治療模式已確立為一線標準。為進一步提高臨床療效，免疫聯合ADC、雙特異性抗體及新靶點藥物等創新療法正展現出巨大潛力，但其未來應用仍需大規模臨床驗證與精準生物標志物的保駕護航。而面對免疫耐藥這一臨床困境，蘇教授強調，未來必須基于對耐藥機制的深刻洞見，設計精準的聯合策略以逆轉免疫抑制微環境，為后線患者贏得新的生機。
加利福尼亞大學戴維斯分校綜合癌癥中心Jonathan W. Riess教授進一步剖析指出，“免疫耐藥可分為原發性（或先天性）耐藥和繼發性（或獲得性）耐藥，且均可由宿主的內在因素和外在因素介導，其背后機制復雜。當前，臨床克服耐藥的策略正多點開花，雙特異性抗體、ADCs、T細胞銜接器、過繼性細胞療法、腫瘤疫苗等探索層出不窮。以抗PD-L1 ADC HLX43為例，其有望顯著提高免疫或靶向難治NSCLC患者的抗腫瘤敏感性，為‘冷’腫瘤或難治性腫瘤提供了新的治療選擇。”
而隨著PD-1聯用ADC的療效被反復驗證后，“雙抗/多抗+ADC”也成為新的競爭焦點。如榮昌生物正推進CLDN18.2 ADC（RC118）聯合PD-1/VEGF雙抗（RC148）的研究，用于CLDN18.2陽性的胃食管癌患者，初步數據顯示出可觀的緩解率與PFS改善趨勢。輝瑞在 收購三生制藥PD-1/VEGF雙抗SSGJ-707后，其腫瘤中心主任明確表示將探索該雙抗與ADC的聯合應用。
中信建投研報指出，PD-1后時代，下一代IO+下一代ADC將成為腫瘤領域的制高點，預期也會成為MNC（跨國藥企）在腫瘤領域的BD（商務拓展）重點，“下一代IO領域中，此前MNC探索多年但未出有效成果，當下需BD中國創新資產有如PD-1/VEGF，PD-1/IL2加速跟進。ADC領域中，MNC曾在Her2/Trop2探索中領先，當下開始BD引入中國的新興靶點ADC和雙抗ADC等。”
而關于BD合作策略，朱俊博士也提及，“合作伙伴需具備充足資金實力，且深度認可公司臨床開發策略。”隨著臨床研究公布的數據確定性越高、越有優勢，公司也越傾向于自主推進核心項目。他透露，目前大藥企仍在持續“掃貨”，公司不排除聯合開發（co-development）HLX43的模式。
